Os eventos do jogo ocorrem dez anos depois do lançamento do NES. Essa interação segue Nathan “Rad” Spencer (com voz de Mike Patton, vocalista do Faith no More), e uma operação do governo trabalhando no ficcional (Ascension City) Cidade Ascensão e uma operação para Comité de Segurança e armas táticas (ou TASC) que é especializado em treinar comandos biônicos como Spencer.

Depois que ele é traído pelo próprio governo e falsamente preso, a libertação do Great Bionic começa. Antes de sua execução, uma arma experimental é detonada em Ascension City, liberando um terremoto junto com um choque radioativo destruindo toda a cidade e limpando a sua população, com a ameaça de uma invasão de uma força terrorista conhecida como o BioReign.

Spencer é agora libertado para resgatar o seu nome junto com a T.A.S.Cs e está reunido com seu braço biônico.

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